《瘦成“骷髅”？减肥神药GLP-1RA竟是肌肉杀手，ActR阻断剂成救命稻草！》

GLP-1RA减肥“副作用”意外催生新药需求？——ActR通路阻断剂的崛起

肌肉萎缩：被忽视的健康危机

提到肌肉萎缩，多数人脑海中浮现的可能是渐冻症（ALS）患者无力瘫痪的画面。然而，肌肉萎缩远非罕见病专利，它正悄无声息地威胁着越来越多人的健康，尤其是在“以瘦为美”的畸形审美和“降重”大潮下。从遗传性神经肌肉疾病（如脊髓性肌萎缩SMA、杜氏肌营养不良DMD）患者的痛苦挣扎，到癌症患者在化疗期间的日渐消瘦，再到老年人因年龄增长而导致的肌肉流失，甚至包括那些追求快速减肥，迷恋GLP-1RA类药物的人群，都面临着肌肉萎缩的风险。

肌肉不仅仅是力量的象征，它还直接关系到我们的代谢、免疫、骨骼健康乃至生存质量。肌肉流失带来的不仅仅是虚弱无力，更是全因死亡风险的显著提升。与其说肌肉萎缩是一种疾病，不如说它是衰老、疾病和不健康生活方式的集中体现。然而，长期以来，人们对肌肉萎缩的重视程度远远不够，相关的治疗手段也相对匮乏。

ActR通路：肌肉生长的“刹车片”？

如果说肌肉萎缩是一场悄无声息的破坏，那么ActR（激活素受体）通路则扮演了这场破坏中的关键角色。作为TGF-β超家族的重要成员，Activin A、Myostatin（GDF8）和GDF11就像肌肉生长的“刹车片”，它们通过ActR通路抑制肌肉细胞的增殖和分化。其中，Myostatin的研究最为深入，它与ActR结合后激活Smad2/3信号通路，直接阻碍肌肉的合成。

可以想象，如果能解除ActR通路对肌肉生长的抑制，或许就能为肌肉萎缩患者带来新的希望。这正是ActR通路阻断剂研发的理论基础。通过阻断ActR通路，我们可以解除肌肉生长的“封印”，促进肌肉再生，从而改善肌肉萎缩的症状。

ActR通路阻断：一场“军备竞赛”

正因如此，ActR通路阻断剂的研发领域正变得异常火热，各大药企纷纷入局，试图抢占先机。目前，主流的通路阻断策略主要分为四类：

1. I型受体抑制剂： 主要集中在肿瘤领域，通过抑制ActR下游信号传导来发挥作用。
2. II型受体抗体： 以单克隆抗体为主，直接阻断ActRIIA/B的受体结合域，阻止配体与受体的结合。礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102是其中的代表药物。
3. 配体陷阱： 充当“诱饵”，与ActR配体结合，阻止其与受体结合，代表药物有默沙东/Acceleron Pharma的Sotatercept和Acceleron的Luspatercept。
4. 配体选择性抑制剂： 更加精准地与Myostatin等特定配体结合，阻断其与相应受体的结合，Regeneron的Trevogrumab、BIOHAVEN的Taldefgrobep、Regeneron的Garetosmab、ScholarRock的Apitegromab以及罗氏的GYM329等均属于此类。

这些策略各有千秋，但最终目的都是解除ActR通路对肌肉生长的抑制。各家药企也在积极推进临床试验，期待早日获得积极数据，为肌肉萎缩患者带来新的治疗选择。

GLP-1RA“瘦身神话”背后的隐忧

近年来，GLP-1RA类药物凭借其显著的降糖和减重效果，迅速风靡全球，成为“瘦身神药”。然而，在享受体重下降带来的喜悦时，人们往往忽视了GLP-1RA类药物可能带来的副作用——肌肉流失。

研究表明，GLP-1RA疗法会导致使用者约25-40%的肌肉流失。这对于原本就存在肌肉流失风险的老年人群和减重人群来说，无疑是雪上加霜。更令人担忧的是，许多人为了追求快速减肥，盲目使用GLP-1RA类药物，甚至不配合合理的饮食和运动，进一步加剧了肌肉流失的风险。

GLP-1RA类药物带来的肌肉流失问题，无疑为ActR通路阻断剂的市场需求埋下了伏笔。未来，或许会出现这样一种场景：人们在服用GLP-1RA类药物减肥的同时，也需要服用ActR通路阻断剂来保护肌肉，维持身体的健康和活力。

增肌治疗：一个潜力无限的市场？

考虑到遗传性神经肌肉疾病患者、老年人群和减重人群对增肌治疗的巨大需求，ActR通路阻断剂的市场前景无疑是十分广阔的。以SMA为例，尽管SMN靶向治疗药物已经上市，但患者仍然面临肌无力的问题，需要肌肉靶向治疗来进一步改善症状。目前，全球SMA药物的销售额已经达到45亿美元左右，而肌肉靶向治疗药物的市场潜力仍然有待挖掘。

更重要的是，随着人口老龄化的加剧和人们对健康美的追求，对增肌治疗的需求将会持续增长。未来，ActR通路阻断剂或许不仅仅是治疗肌肉萎缩的药物，更可能成为一种改善生活质量、延缓衰老的“保健品”。

国内药企：追赶浪潮，还是另辟蹊径？

面对ActR通路阻断剂的研发热潮，国内药企也纷纷加入战局。来凯医药和宜明昂科等公司都在积极布局相关资产，试图在这个新兴市场中分一杯羹。

然而，值得注意的是，ActR通路阻断剂的研发仍然面临着诸多挑战。例如，如何提高药物的靶向性和安全性，如何选择合适的适应症，以及如何进行有效的临床试验等等。国内药企在追赶浪潮的同时，更需要冷静思考，结合自身优势，选择合适的研发策略。

是跟随国际药企的脚步，专注于已有的靶点和策略？还是另辟蹊径，开发具有自主知识产权的新型ActR通路阻断剂？这将是摆在每一个国内药企面前的难题。